Tarih tekkerrür mü ediyor? Vioxx olayında yaşadığımız olayları Avandiada mı yaşıyoruz?.. O zamanda devrin bakanı bazı komisyon üyeleri ve İEGM nün yanlış yönlendirmesi sonucu Vioxx’u savunmuştu. Sonra biz haklı çıktık, ilaç piyasadan kaldırıldı, ama binlerce hasta öldü. Ayni senaryo tekrarlanmakta. Umarız biz yanlış çıkarız, hastalar ölmez. Aksi olursa bu vebalin altından zor kalkarlar.. (Not: 2007 ve 2008 yıllarında devlet rosiglitazonlara 90 milyon civarında öder ve 2 milyon kutudan fazla satılırken, 2009 da satışlar 65 milyon TL ye, kutu adedi de 1.8 milyona düşmüştür. Bu da halen senede 150.000 civarında roziglitazon kullanan olduğunu ve Nissen çalışmasına göre 64.500 kişinin kalp krizi riski taşıdığını gösterir)

Geçen yazımızda ilaç firmaları tarafından yapılan pek çok araştırmanın bilime bir katkıda bulunmaktan çok pazarlama amaçlı olduğundan bahsetmiştik. Bu tip çalışmaların ne kadar etik olduğu mutlak tartışılmalıdır. Bu çalışmalara onay veren etik kurulların esas görevide budur. Firmaların ticari kazançları için binlerce hastayı gereksiz yere klinik araştırmalara sokması ve hatta onların ölümüne sebep olması Helsinki deklerasyonuna da tıp ahlakına da aykırıdır.

GSK nın tasarladığı RECORD çalışması sonuç olarak miyokard infarktüsünü tesbit etmek için tasarlanmış bir çalışma değildir (Bruce M Psaty, et al. ‘‘The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction,’’the New England Journal of Medicine, July 5, 2007). Washington Üniversitesi profesörlerinden olan Psaty FDA den acilen Avandiaya erişimin engellenmesini ister ve FDA ile GSK’yı önünü görmemekle suçlar. Dr. Psaty HeraldDay’e verdiği demeçte “bu ilacın sağlık için faydaları hiçbir zaman incelenmemiştir.Sponsorun (GSK) uzun süreli fayda-zararları gösteren çalışma yapmaması ve FDA’inde bunun için israr etmemesi bu ilacın zararlarının görülmesini önlemiştir” demiştir. New York Times (Şubat 2010) FDA dökümanlarına dayanarak yaptığı araştırmada Avandia’nın benzer etkiye sahip ACTOS ile değiştirilmesinin her ay 500 kalp kırizinin ve 300 kalp yetmezliğinin önlenebileceğini ileri sürer.

ROSİGLİTAZON EN TEHLİKELİ, EN ÇOK YAN ETKİ VE ÖLÜME SEBEP OLAN İLAÇ

“Institute for Safe medication Practice” (ISMP, http://www.ismp.org/quarterwatch/2009Q3.pdf) yayınladığı raporda 2009 un üçüncü çeyreğinde en fazla yan etki bildirilen (1218 kişi) ve en fazla ölüm rapor edilen ilaç AVANDIA. 2009 Üçüncü çeyreğinde Avandia ile ilgili rapor edilen ölüm 304. ISMP tarafından izlenen 400 ilaçta ölüm ortalaması ilaç başına 2, AVANDIA da ise bu 3 misli fazla. Birinci çeyrek te göz önüne alınırsa AVANDIA dan ölüm toplam 1028, bunu 343 ölümle parasetamol ve 330 ölümle digoksin takip etmekte. Avandia ile ilgili bildirilen olaylardan 613 ü kalp krizi (miyokard infarktüsü), 278 i konjestif kalp yetmezliği, 206 sı ise stroke (inme) dir. FDA dökümanlarına gore Dr. David Graham ve Dr Kate Gelperin Ekim 2008 de yetkilileri uyararak rosiglitazon’un piyasadan çekilmesini isterlerse de başarılı olamazlar. Nihayet meşhur 2007 Cleveland Clinic (Nissen, NEJM) çalışmasında Avandia kullananlarda kullanmayanlara nazaran %43 daha fazla kalp krizi gösterilmesinden sonra FDA bu konuda kara kutu koyarak AVANDIA ve benzer etkiye sahip ACTOS’un kalp yetmezliği yapabileceğini ilan edersede kalp krizi için elde kesin sonuç olmadığını (!!!!) belirtir. Ancak Kasım 2008 de FDA prospektüste yeni bir değişiklik yapma zorunda kalır ve kalp krizi riskinide ilave eder. Bunu kemik kırıkları uyarısı takip eder. Bu uyarılardan sonra Avandia kullanımı ABD ve avrupada ciddi düşüş gösterir.

Bütün bunlar olurken GSK yetkilileri AVANDIA’nın diğer oral antidiyabetik ilaçlardan fazla yan etkisi olmadığını iddia etmeye devam etmektedir. GSK iddiasını ispat etmek için yeni bir klinik araştırma başlatır. 2020 de bitecek, 2014 de ara analiz yapılacak olan TIDE (Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Evaluation (TIDE)) çalışması FDA uzmanları Graham ve Gelperin tarafınan “etik dışı ve explotive (insanları sömürücü, kendi çıkarı için kullanan)” olarak tanımlanır. GSK bu çalışmada AVANDIA, ACTOS ve placebo kullanarak bunların kalp krizi, inme ve kalp ile ilgili ölümler yönünden farkını araşytırmak istemektedir. Bir çok çalışmada kalp krizi yapıcı ve ölümlere sebep olduğu gösterilen bu ilaçla binlerce kişinin daha ölümüne yol acabilecek bir araştırma etik bir araştırmamıdır?.. Daha once ICES çalışmasında ACTOS ve Avandıa yı karşılaştıran Dr. David Juurlink “halen yapılmış çalışmaların doğru olup olmadığını anlamak için binlerce hastayı (toplam 16.000 hasta) riske atmanın mantığı yoktur, bunu belki kobaylarda yapabilirsiniz ama insanlarda yapamazsınız” diyerek çalışmayı şiddetle eleştirmekte. Diğer taraftan Monteal McGill Üniversitesi biyoetik başkanı Profesör Jonathan Kimmelman araştırma protokolunu incelediğinde tıp ahlakına uymadığını, zararları bilinen bir ilacı bu şekilde kullanmak doğru olmadığını söylemekte.. Araştırmanın Danimarka bacağındaki bazı araştırmacılar FDA danışma kurulu kesin karar verene kadar hastalarını bu çalışmaya vermeyeceklerini açıklamışlardır… Bütün bunlara rağmen araştırma ABD ve Kanadada bazı kliniklerde devam etmektedir. Bu çalışma yayınlandığında (2020 de) belkide Avandianın jenerikleri çıkacak ve GSK ilacı zaten bırakacak (Avandianın patenti 2012 de bitecek). Uyanıklar!!!!

İş domuz gribi aşısı denilince DSÖ ünü yere göğe sığdıramıyanlar Avandia konusunda DSÖ’nü duymuyorlar bile. DSÖ Pharmaceutical Newsletter No3, 2007 de bakın ne deniliyor:”FDA’e göre kontrollu klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlara gore Avandia kullanan hastalarda kalp krizi ve kalple ilgili ölümlerde anlamlı artış vardır. FDA prospektüse kalp krizini ve kalp yetmezliği için uyarı koymuştur”. EMEA ise 2006 da kalp krizi için uyarı koymuştur. Kanada Sağlık Bakanlığı ise 2007 de GSK ya “sayın doktor mektubu” yayınlatarak ('Dear health-care professional' letter from GlaxoSmithKline, 1 June 2007) Avandianın İnsülinle beraber kullanımına kontrendikasyon konulduğunu açıklatıyor”.

Türkiyede ise GSK ayni uyarıyı koymak isteyen İEGM Farmakovijilans komisyonu kararına şiddetle itiraz ediyorsa da, yinede Türkiyede birçok ülkeden önce insülinle beraber kullanıma kontrendikasyon konuyor. Daha sonra yapılan çalışmalar da bunun nekadar doğru olduğunu gösteriyor ve hastaların hayatı kurtuluyor.

Kanada Sağlık Bakanlığı 6 Kasım 2007 de tip 2 diyabetik hastalarda tek başına kullanımını yasaklıyor, yanlız metformin kullanamayanlarda kullanımına müsaade ediyor. Benzer şekilde sulfonilüre grubu oral antidiyabetiklerle beraber ve üçlü kullanımı da (avandia + metformin + sulfonilüre) da yasaklıyor. BU KONULARDA, İNSÜLİNLE BERABER KULLANIMI HARİÇ,  TÜRKİYEDE HALEN HERHANGİ BİR UYARI YOK (bakınız  Kanada dear dr mektubu).

Avandia nitrat kullananlarda kullanmayanlara nazaran miyokard infarktüsü riskini 2 mislinden fazla artırır. Her 100 hasta/senede 12 artmış miyokardiyal iskemik risk var. Bütün bu yan etkiler çok daha önceden bilinmekteydi. Mesela, ilacın piyasaya çıktığı 2000 yılında Kanadada 282 istenmeyen etki rapor edilmiş. Bunların: 134 ciddi yan etki, 60 kardiyovasküler yan etki, 15 karaciğer bozukluğu ve 10 ölümdür (McMorran M, Vu D. Rosiglitazone (Avandia): hepatic, cardiac and hematological reactions. Can Adverse Drug Reaction Newsl 2001;11(3):2-3. Also in CMAJ 2001;165(1):82-3).

Bu konuda binlerce sayfa yazılabilir. ABD kongre raporu için 250.000 sayfa döküman incelenerek 342 sayfalık rapor yazılmıştır… Tıbbın ve tedavinin birinci prensibi, hastaya yapılacak herhangi müdahale veya tedavide, önce FAYDA-ZARAR oranı hesaplanır. Yani vereceğimiz ilacın faydası zararından fazla ise bazen belirli zararları gözee alabiliriz. Bu gün tip 2 diyabet tedavisinde elimizde Avandiadan daha az zararlı, ayni etkiye sahip onlarca ilaç var. Hiç kimse Avandianın kan şekerini düşürmediğini iddia ediyor. İddia edilen, kan şekerini düşürürken ölüme kadar giden yan etkileri göze almaktır. Yani Avandianın zararı faydasından fazladır…

Not:

1.      Biz bunları yazdıkça bazıları çok rahatsız oluyorlar. En çok rahatsız olanlardan biriside bazı İEGM mensupları… Size bie örnek… Bir meslek kuruluşunda çalışan duyarlı bir arkadaş iyi niyetle CRESTOR hakkında İEGM memurlarından Akif Akbulat isimli şahsa kibar bir hatırlatma gönderiyor (gönderilen mail ve cevap aşağıdadır). Bu yazının hiç bir yerinde benim ismim geçmediği gibi atıf da yok. Buna mukabil bu kişi (kendisini uzaktan yakından tanımam ve tanımak ta istemem) verdiği cevapta “Merak etmeyiniz  Cankat TOLUNAY’ın talebelerini biz çok iyi biliyoruz” diyor. Bu çok açık bir şekilde bazı, hasbelkader geldiği yeri hazmedememiş, kişilerin uyarılardan nasıl rahatsız olduklarını, kinlerini nasıl kustuklarını gösteriyor. Herhalde ağababaları kendi söyleyemediklerini böyle zavallılara söyletiyorlar. Bu kişi anlaşıldığı kadarı ile tıp etiğinden nasibini almadığı gibi terbiye kurallarınıda bilmemekte…. Cankat Tulunay’ın talebeleri halen çalıştığınız kurumda  çeşitli komisyonlarda çalışmakta.. Cankat Tulunay’ın talebeleri bu zatın hocalığını yapmış!!… Bu zat, benim talebelerimin neyini çok iyi biliyor? Cankat Tulunay’ın talebeleri ülkesini soydurmazlar, hırsızları korumazlar, yolsuzluk yapmazlar, ilaç firmalarının uşaklığını yapmazlar, hastalarına zarar vermezler, tıp ahlakını çok iyi bilirler… hepsinden önce Cankat Tulunay’ın talebeleri farmakoloji bilirler, ilaçla ilgili bilgileri firmalardan öğrenmezler!

Akif Akbulut isimli şahsa gönderilen kibar mektup ve verilen cevap!!!!

 Kimden: Akif Akbulat <akif.akbulat@gmail.com>
Tarih: 25 Şubat 2010 22:51
Konu: Re: Crestor
Kime:

……. Hanım,

bu konu uzun zamandır zaten TUFAM takibinde olup basından öğrendiğiniz bilgileri paylaştığınız için teşekkürler. Merak etmeyiniz Cankat TOLUNAY'ın talebelerini biz çok iyi biliyoruz

25 Şubat 2010 17:52 tarihinde …….> yazdı:

 Akif Bey, Osman Bey,

 Astra Zeneca’nın ilacı olan “Crestor” Amerika’da FDA onayını Ağustos 2003 ‘de almış bir üründür.

Almanya, Norveç ve İspanya’da EMEA onayı alamamış bir ürün.

2004 Kasım’ından başlayarak ilk 29 hastada Rhabdomyolozis gözlenmiş ve ciddi böbrek hasarı gözlenmiş olup bazı tüketici grupları tarafından  geri çekilmesi istenmiş.

Yan etkileri:

-          Böbrek yetmezlikleri

-          Rhabdomyolozis ( Diğer statinlerden farklı olarak)

-          Ciddi kas hasarı

-          Karın ağrısı

-          Baş ağrısı

-          Kabızlık

-          Asteni

-          Karaciğer üzerine etkiler( Transaminazlarda artış)

-          Polinöropati

 Amerika’da “Public Citizen” onaylandığı günden itibaren recall için çağrıda bulunmuş.

“Crestor” kullanan hastalarda Rhabdomyolozis gelişme riski populasyona göre 75 kat fazla.

Astra Zeneca da ürünün güvenilirliği konusunda çalışmalar yapıyor. Ancak hastaları korumak adına hiçbir çalışması yok.

Bayer’in “Baycol” isimli benzer ilacı 2001 Ağustos’unda benzer yan etkilerinden dolayı geri çekmiştir.

FDA Crestor için “Monitoring Report” istediği halde yapılmamış.

Public Citizen bir yıl önce FDA’ya yasaklama için dilekçe vermiş ancak reddedilmiştir. FDA, Asya-Amerika kökenli hastalarda başlangıç dozunun düşük tutulması ile ilgili duyuru yapmış bulunmakta(2005).Asyalı hastalarda risk diğer hastalara göre 2 kat daha fazla.

Bugün gazetelerde yayınlanan “Lancet” adlı dergi dışında da pek çok yayın bulunmaktadır. Bu gün geri çekildiği bir ülke yok çünkü zaten onaylayan ülke yok gibi. Aslında bildiğiniz şeyler ama basına yansıyınca duyarlılık göstermemiş olmak adına bilgilerinize sunmak istedim.

  İyi çalışmalar.

2.      Kanada da yayınlanan Avandia ile ilgili doctor mektubu:

November 1, 2007

Dear Health Care Professional:

Subject: New restrictions on the use of rosiglitazone products due to cardiac safety concerns (AVANDIA®, AVANDAMET® and AVANDARYLTM)

GlaxoSmithKline Inc., in consultation with Health Canada, would like to inform you of important new restrictions on the treatment of type 2 diabetes mellitus with the rosiglitazone-containing products: AVANDIA^® (rosiglitazone), AVANDAMET^® (rosiglitazone and metformin), and AVANDARYL^TM (rosiglitazone and glimepiride).

Further to a Health Canada assessment of adverse event reports, published articles* and other available information on congestive heart failure, myocardial infarction, and related events, the Canadian Product Monographs for rosiglitazone-containing products are being updated and will include the following new usage restrictions:

• Rosiglitazone (AVANDIA^®) is no longer approved as monotherapy for type 2 diabetes, except when metformin use is contraindicated or not tolerated.
• Rosiglitazone is no longer approved for use in combination with a sulfonylurea, except when metformin is contraindicated or not tolerated.
• Treatment with all rosiglitazone products is now contraindicated in patients with any stage of heart failure (i.e., NYHA Class I, II, III or IV).

Also, as a reminder:

• Rosiglitazone is not indicated for use with insulin. This combination is associated with an increased risk of heart failure.
• Rosiglitazone is not indicated for triple therapy (i.e., therapy with rosiglitazone in combination with both metformin and a sulfonylurea). Increases in congestive heart failure and other fluid retention-related events have been reported in patients receiving rosiglitazone as part of triple therapy.

Dual therapy

When adequate glycemic control is not obtained through diet and exercise plus monotherapy, then rosiglitazone can be used in dual therapy, as follows:

• use in combination with metformin; or
• when metformin is contraindicated or not tolerated, use in combination with a sulfonylurea.

Rosiglitazone can be added to (not substituted for) the monotherapy agent.

Other new information in the Product Monographs will include clinical trial evidence regarding cardiac ischemic events associated with rosiglitazone.

Patients are being advised to talk to their doctors about the risks of continuing rosiglitazone therapy if they have underlying heart disease, or are at high risk of heart attack or heart failure (see the Public Communication associated with this Letter).

3.     FDA uzmanlarından Dr. David Graham ve Dr Kate Gelperin’nin Avandia konusundaki uzman görüşleri.

4.     Institute for Safe medication Practice bülteni

5.     GSK nın bir ilacı için FDA danışma kurulu, konuşmacı vs. kişilere yaptığı ödemeler.